10月11日，記者從湖北工業(yè)大學獲悉，該校生命科學與健康工程學院潘軍華教授團隊聯(lián)合哈佛醫(yī)學院等單位，通過研究單純皰疹病毒DNA聚合酶揭示了抗病毒藥物的選擇性及耐藥機制，相關(guān)研究成果日前在《細胞》上發(fā)表。

單純皰疹病毒（HSV-1）在人群中感染極為普遍，它是導致口腔皰疹和生殖皰疹的主要原因。多數(shù)單純皰疹病毒感染沒有癥狀或出現(xiàn)輕微癥狀，但感染后可引起疼痛的水泡或潰瘍，并能長期潛伏導致復發(fā)?，F(xiàn)有藥物可減輕癥狀，但很難治愈感染。

“單純皰疹病毒并非非常致命的病毒，但對人體影響很大?！迸塑娙A表示，治療該病毒的主線藥物阿昔洛韋及二線藥物膦甲酸鈉已使用多年，在臨床治療中，發(fā)現(xiàn)病毒出現(xiàn)耐藥性。

DNA聚合酶是一類重要的藥物靶標。“病毒要存活，必須通過DNA聚合酶高效準確地完成其基因組的復制。”潘軍華說，皰疹病毒的DNA聚合酶正是上述藥物的靶標。皰疹病毒聚合酶催化亞單元Pol多個位點的突變均能導致臨床上病毒對這兩種藥物產(chǎn)生抗性，但阿昔洛韋和膦甲酸鈉如何選擇性地抑制皰疹病毒，以及相關(guān)突變?nèi)绾螌е滤幬锟剐陨胁幻鞔_。

針對這一問題，潘軍華團隊在對單純性皰疹病毒DNA聚合酶的研究中，發(fā)現(xiàn)了抗皰疹病毒藥物抑制其DNA聚合酶功能的機制。該研究利用冷凍電鏡技術(shù)解析了結(jié)合DNA的皰疹病毒聚合酶全酶復合物的一系列高分辨率結(jié)構(gòu)，闡明了其催化亞基Pol和持續(xù)合成因子UL42如何結(jié)合DNA促進DNA持續(xù)合成及“糾錯”的機理，觀察到該復合物在沒有引入核苷酸的情況下多種不同構(gòu)象并存，以及Pol的指狀結(jié)構(gòu)域在多種構(gòu)象中“采樣”閉合狀態(tài)的現(xiàn)象。

潘軍華進一步解釋，藥物對病毒能起到抑制作用，是因為它們能阻斷DNA聚合酶合成完整的病毒基因組，當病毒發(fā)生突變后，就會影響聚合酶的構(gòu)象動力學。結(jié)構(gòu)分析表明，藥物結(jié)合聚合酶并穩(wěn)定其閉合態(tài)的能力弱于正常核苷酸底物。因此，這些突變導致的聚合酶結(jié)構(gòu)動力學變化對藥物結(jié)合的影響相較于正常核苷酸更大，就算藥物失效，病毒DNA聚合酶仍能利用核苷酸正常地復制DNA，病毒就能存活。

下一步，潘軍華團隊將更全面地深入研究皰疹病毒基因組復制的機理，以及在其他對人類健康構(gòu)成巨大威脅的猴痘、埃博拉、尼帕等病毒中開展同類研究。